ABSTRACT
A incidência de infecções fúngicas invasivas tem aumentado, como consequência do contingente cada vez maior de pacientes com imunossupressão. O tratamento de infecções fúngicas com anfotericina B (AmB) está associado a efeitos adversos importantes, como nefrotoxicidade e toxicidade hematológica. Nesta revisão buscou-se abordar os estudos sobre AmB nas diferentes formulações, focando em suas características farmacológicas e toxicidade. Formulações lipídicas de AmB estão associadas a um risco menor de nefrotoxicidade, entretanto ainda há controvérsia sobre diferenças entre as duas formulações lipídicas de AmB disponíveis. Diferenças em relação ao perfil imunomodulatório e ligação a lipoproteínas podem explicar parte das diferenças clínicas existentes entre as formulações de AmB. A maioria dos estudos clínicos que avaliou a nefrotoxicidade associada à AmB em diferentes formulações não utilizou critérios validados para classificação do dano renal, o que dificulta sua comparação. A toxicidade hematológica relacionada ao uso de AmB é um fenômeno descrito desde os primórdios do seu uso clínico, entretanto poucos dados existem sobre sua frequência, fatores de risco e impacto nos desfechos clínicos. Dados precisos, e adequados ao contexto local, sobre a toxicidade de AmB nas suas diferentes formulações são necessários para uma adequada avaliação dos aspectos de farmacoeconomia e custo-efetividade...
Invasive fungal infections have emerged in recent years, as a consequence of increasing numbers of immunosuppressed patients. Treatment of these conditions with amphotericin B (AmB) has been associated with important side effects, such as nephrotoxicity and hematological toxicity. In this review we aimed to assess studies about different formulations of AmB, focusing on pharmacological properties and toxicity. Lipid formulations of AmB have been linked to a lower risk of nephrotoxicity; however, there is still controversy about differences between the two available lipid formulations. Differences in immunomodulatory profile and lipoprotein binding could partly explain clinical inequalities among AmB formulations. Most clinical trials that evaluated AmB-associated nephrotoxicity did not use validated criteria for renal injury classification, impairing comparability. Hematological toxicity associated with AmB treatments is an occurrence described since the beginning of its clinical use; nevertheless, few data exist about its frequency, risk factors, and clinical impact. Clear and more precise information, derived from local studies, is needed to an adequate evaluation about pharmacoeconomic aspects of AmB treatment and cost-effectiveness of lipid formulations...
Subject(s)
Humans , Amphotericin B/adverse effects , Amphotericin B/toxicity , Blood Chemical Analysis , Kidney Diseases/chemically inducedABSTRACT
La criptococosis es una de las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes con infección por HIV. La toxicidad de la anfotericina B y el aislamiento de un número creciente de cepas resistentes a fluconazol determinan la necesidad de tratamientos alternativos y estrategias novedosas. Este artículo presenta un paciente HIV positivo con criptococosis meníngea sin negativización de los aislamientos de Cryptococcus neoformans con el tratamiento convencional de inducción con anfotericina B más fluconazol, y respuesta favorable al sustituir este último antifúngico por voriconazol...
Cryptococcosis is one of the most common opportunistic infections in patientes with HIV infection. The toxicity of amphotericin B and isolation of an increasing number of strains resistant to fluconazole dictate the need for alternative treatments and novel strategies. This paper presents an HIV positive patient with cryptococcal meningitis without negativisation Cryptococcus neoformans isolates with conventional induction therapy with amphotericin B plus fluconazole, and favorable to the latter replaced by voriconazole antifungal response...
Subject(s)
Humans , Male , Adult , Amphotericin B/adverse effects , Amphotericin B/toxicity , Amphotericin B/therapeutic use , Antifungal Agents/therapeutic use , Cryptococcus neoformans/pathogenicity , Fluconazole/therapeutic use , Histoplasmosis/pathology , Meningitis, Cryptococcal/pathology , Pneumonia, Pneumocystis/pathology , HIV Seropositivity/pathologyABSTRACT
The aim of our study was to compare the nephrotoxic effects of liposomal amphotericin B (Ambisome) and amphotericin B lipid complex (Abelcet) on rat kidneys at short (14 days) and long term (28 days) treatment applications. Thirty-six male Wistar rats were included and divided into six groups (n=6). Groups 1 and 4 are composed as control groups by administrating intraperitoneal (ip) 0, 9 molar Serum physiologic for a period of 14 and 28 days respectively. Group 2 and 3 are treated with 5 mg/kg Ambisome and 5 mg/kg Abelcet for 14 days respectively, group 5 and 6 are treated with same agents for 28 days respectively. Then, the rats were transcardially perfused, samples were taken from cortex and medulla regions of kidneys. The micrographs of group 1 and 4 were seen as normal. For short term treatment, some morphological changes were seen in proximal tubule cells in group 3 whereas in group 2 the graphs were observed as normal. However, after long term drug using in group 5 and 6 there were vacuolization, increased lysosomal structures and deep basal folding's into tubular cells lumen. These experiments establish that renal damage were seen in short and long term use of Abelcet and long term use of Ambisome.
El objetivo de nuestro estudio fue comparar los efectos nefrotóxicos de la anfotericina B liposomal (AmBisome) y anfotericina B en complejo lipídico (Abelcet) sobre riñones de ratas, en el tratamiento de aplicación a corto (14 días) y largo plazo (28 días). Fueron incluidas en el estudio 36 ratas Wistar machos, divididas en seis grupos (n = 6). Los Grupos 1 y 4 fueron grupos de control mediante la administración intraperitoneal (ip) de 0, 9 molar de suero fisiológico durante un periodo de 14 y 28 días respectivamente. Los Grupos 2 y 3 fueron tratados con 5 mg/kg de ambisome y 5 mg/kg abelcet durante 14 días respectivamente, y finalmente los grupos Grupos 5 y 6 tratados con los mismos agentes durante 28 días, respectivamente. Luego, las ratas fueron perfundidas vía transcardíaca, y se tomaron muestras de la corteza y la médula renal. Las micrografías de los grupos 1 y 4 se observaron normal. En el tratamiento a corto plazo, algunos cambios morfológicos se observaron en las células del túbulo proximal en el grupo 3, mientras que en el grupo 2 los gráficos se observaron normales. Sin embargo, después de utilizar la droga a largo plazo en los grupos 5 y 6 hubo vacuolización, aumento de las estructuras lisosomales y un profundo plegamiento basal de las células del lumen tubular. Estos experimentos establecen que el daño renal se produce en el uso a corto y largo plazo de Abelcet, y largo plazo de Ambisome.
Subject(s)
Animals , Rats , Amphotericin B/toxicity , Liposomes/toxicity , Kidney/ultrastructure , Amphotericin B/administration & dosage , Liposomes/administration & dosage , Rats, Wistar , Kidney , Time FactorsABSTRACT
Las infecciones fúngicas han aumentado últimamente y el espectro de especies se ha modificado, en especial por el aumento del número de pacientes inmunocomprometidos. La anfotericina B es un antimicótico de amplio espectro; ha sido, durante los últimos 50 años, el fármaco de elección para el tratamiento antifúngico empírico y frente al aislamiento de hongos sensibles. Sin embargo, su uso se asocia con efectos adversos como fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos (dependientes de la infusión) y, más significativamente, con nefrotoxicidad. Existen en la actualidad tres presentaciones farmacéuticas con lípidos que aumentan el índice terapéutico. A pesar de su uso extenso, existen aún interrogantes acerca de las dosis óptimas y costos que justifiquen su empleo en la edad pediátrica. No hay trabajos de alta calidad de evidencia sobre infecciones fúngicas documentadas en pediatría que comparen las cuatro presentaciones farmacéuticas disponibles. No obstante, pareciera que todas tienen similar eficacia. Los elevados costos de las anfotericinas asociadas a lípidos limitan su uso; sin embargo, la reducción de costos asociados a la menor nefrotoxicidad debería considerarsecuando se analizan los aspectos económicos de su indicación
Subject(s)
Humans , Male , Female , Infant , Child, Preschool , Child , Amphotericin B/adverse effects , Amphotericin B/toxicity , Amphotericin B/therapeutic use , Economics, Pharmaceutical , Pharmacokinetics , KidneyABSTRACT
A major group of drugs that have been approved for the therapy of systemic fungal infections are polyene antibiotics. Amphotericin B [AmB], one of the polyene antibiotics, has been used to treat serious systemic fungal infections by binding to sterols such as ergosterol in fungal cells membrane, and is believed to form pores in the membrane and create a transmembrane ion-channel. Since all eukaryotic cells contain sterols, using AmB can cause toxicity in mammalian cells; this is the most serious unwanted side effect. Therefore, there is still a need to develop suitable antifungal compounds to be entered in the drug development pipeline. In this study, we report the screening of various compounds from the Enhanced NCI database against ergosterol and cholesterol as receptors. The strategy employed is divided into two categories, screening and docking, respectively. Screening was performed using structure search based on AmB and molecular constraints to filter compounds with physico-chemical properties similar to the polyene macrolid antibiotics. The selected compounds were docked and scored to identify structurally novel ligands that make similar interactions to AmB. Our screening approach identified several molecules with high ranking criteria mentioned above. Among these compounds, two molecules, NSC 89270 and NSC 62792 were tested for their bioactivity against three fungal strains using broth microdilution assay that presented to have moderate antifungal activity against tested fungi. Thus, they could be possible lead compounds that grant further research on them to improve their potency and compare their mechanism of action in comparison to AmB
Subject(s)
Amphotericin B/chemical synthesis , Amphotericin B/toxicity , Cholesterol , ErgosterolABSTRACT
La anfotericina B es un antifúngico ampliamente usado en infecciones sistémicas por hongos levaduriformes y filamentosos, entre ellas las meningitis por Cryptococcus neoformans. Sus reacciones adversas pueden ser inmediatas o dosis y tiempo dependiente. En nuestro trabajo en el hospital C. van Buren de Valparaíso, se revisaron 27 fichas de pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión (24 hombres y 3 mujeres). El principal síntoma de la meningitis por Crytococcus fue la cefalea (96,3 por ciento). En 25 casos hubo confirmación con tinta china y/o cultivo. Durante el tratamiento con anfotericina B la hipokalemia fue la reacción adversa que se presento con mayor frecuencia (83 por ciento) y la nefrotoxicidad en un 59,1 por ciento. La dosis acumulada administrada fue en promedio 525 mg, suspendiendo generalmente su administración cuando se lograba una mejoría clínica junto a esterilidad del LCR (tinta china y/o cultivo negativo). Un 33,3 por ciento de los pacientes con diagnostico de meningitis por C. neoformans falleció por distintas complicaciones.
Amphotericin B is a antifungal drug widely used in systemic infections by filamentous and levaduriform fungi, as in meningitis by Cryptococcus neoformans. Its adverse reactions can be immediate or dose and time dependent. In our paper, 27 patient files were reviewed in C. van Buren hospital of Valparaíso and all of them met the criteria for inclusion (24 men and 3 women). In 96.3 percent of cases, headaches were the main symptom of meningitis caused by Cryptococcus. Twenty five cases were confirmed by the use of chinese ink and/or by culture. During the treatment with amphotericin B, the most frequent changes were hypokalemia (83 percent) and nefrotoxicity in 59.1 percent. The average of cumulative dose administered was 525 mg and was suspended when a clinical recovery was achieved next to a sterile cefalorraquid liquid (negative to chinese ink and/or culture). 33.3 percent of the patients diagnosed with meningitis by C. neoformans died due to different complications.
Subject(s)
Humans , Male , Female , Amphotericin B/administration & dosage , Amphotericin B/adverse effects , Amphotericin B/history , Amphotericin B/toxicity , Amphotericin B/therapeutic use , HIV Infections , Meningitis, Cryptococcal/complications , Meningitis, Cryptococcal/diagnosis , Meningitis, Cryptococcal/history , Meningitis, Cryptococcal/therapy , ChileABSTRACT
A anfotericina B, fármaco descoberto em 1953, ainda permanece como substância fungicida de escolha no tratamento da maioria das micoses sistêmicas que acometem pacientes imunocomprometidos. Mesmo com a sua toxicidade e a introdução de antifúngicos azólicos sistêmicos na década de 1980, a potência, o espectro de ação e os quase 50 anos de experiência clínica asseguram sua efetividade tanto para o tratamento das infecções fúngicas quanto para a profilaxia fúngica sistêmica em pacientes neutropênicos. Sua eficácia tem sido julgada a cada medicamento antifúngico novo apresentado aos profissionais de saúde e, por esta razão, numerosas tentativas para reduzir sua nefrotoxicidade específica surgiram nos últimos anos. Adicionalmente, a necessidade de se instituírem tratamentos agressivos para as micoses sistêmicas invasivas com dosagens necessariamente mais altas motivou o desenvolvimento de diferentes veículos para a administração de anfotericina B. Dentre eles, o encapsulamento de base lipossômica, a formação de complexos lipídicos e dispersões coloidais destacam-se com os melhores resultados na diminuição da toxicidade e aumento da eficácia terapêutica. Serão descritos diversos trabalhos direcionados ao desenvolvimento de preparações lipídicas como veículo para anfotericina B, tendo como intuito a utilização dos mecanismos farmacocinéticos dessas formulações a fim de melhorar a distribuição do fármaco nos órgãos-alvo
Amphotericin B, discovered in 1953, has been the antifungal drug of choice for the most fungal infections in immonosupressed patients. Despite its toxicity and the introduction of new azolic antifungal agents in the 1980's, the therapeutic potencial, the spectrum of action, and almost 50 years of clinical experience, determine its efficacy for the treatment of fungal infections and secondary prophylaxis in neutropenic patients. Its efficacy has been challenged in every new antifungal drug presented for the scientists and doctors and, for this purpose, a wide range of new studies were performed in order to reduce its nephrotocixity. In addition to the necessity of establishing strong treatments with higher doses for systemic mycoses, the development of different ways of amphotericin B delivery has been encouraged. Among on them, the entrapping amphotericin B into liposomes, the formation of lipid complex and colloidal dispersions produced successful results in reducing the tocixity and improving efficacy. Therefore, many studies demostrating new lipid preparations and delivery systems will be cited, focused on pharmacokinetics and mechanisms to improve the delivery of active drugs to sites of infections
Subject(s)
Amphotericin B/toxicity , Mycoses , Emulsions , LiposomesABSTRACT
En base a una revisión bibliográfica sobre el uso de anfotericina B liposomal y convencional, se determinó la diferencia en la eficacia y en la nefrotoxicidad entre ellas. Todos los etudios incluyeron pacientes inmunodeprimidos, neutropénicos y/o portadores de cáncer con diagnóstico o alta sospecha de una infección fúngica sistémica. Para esta búsqueda se seleccionaron 9 estudios clínicos randomizados, doble ciego y un metaanálisis. Además se incluye un trabajo chileno en cohorte. Ocho estudios muestran menor nefrotoxicidad en los pacientes tratados con Anfotericina B liposomal y 7 de los 10 estudios randomizados no muestran diferencias en la eficacia de estas drogas.
Subject(s)
Humans , Amphotericin B/adverse effects , Amphotericin B/toxicity , Amphotericin B/therapeutic use , Immune System , Immune System/pathologyABSTRACT
Se estudio la estabilidad y la toxicologia preclinica de la anfotericina B inyectable, liofilizado (50 mg/bbo) producido en Cuba, y se compararon nuestros resultados con el inyectable de importacion. Este medicamento es un antibiotico antifungico activo contra una gran variedad de infecciones micoticas profundas o diseminadas, tales como: histoplasmosis, coccidiomicosis, blastomicosis, moniliasis sistemica, pleural y peritoneal septicemica. La formulacion de anfotericina B tiene una estabilidad satisfactoria durante el periodo estudiado y no se encontro diferencia significativa entre la formulacion de produccion nacional y el similar comercial desde el punto de vista de toxicidad aguda, pues la letalidad y su DL(50) se comportan de forma muy similar en ambos casos
Subject(s)
Amphotericin B/toxicity , Drug Stability , Microbiological TechniquesABSTRACT
Neste trabalho mostramos a reduçäo da toxicidade de AB quando associada a uma emulsäo lipídica que mimetiza quilomícrons, e avaliamos parâmetros bioquímicos e farmacológicos que poderiam explicar o decréscimo da toxicidade da droga. A reduçäo da toxicidade de AB quando associada à emulsäo foi monitorada através de ensaios in vitro, utilizando eritrócitos e leucócitos humanos, e in vivo pela determinaçäo da DL-50 em ratos. A incubaçäo de AB-DOC com eritrócitos levou a perda acentuada do 'K POT. +'intracelular, sendo necessário uma concentraçäo 15 vezes maior de AB-emulsäo para induzir efeito deletério semelhante. Em leucócitos PMN a inibiçäo do metabolismo oxidativo provocado por AB foi significativamente menor na presença de AB-emulsäo. Os valores obtidos para DL-50 foram de 4,2 e 12,0 mg de AB/kg de peso corpóreo para AB-DOC e AB-emulsäo, respectivamente. Pela avaliaçäo histológica pode-se observar que dano renal, pulmonar e hepático foram dependentes da dose de AB para ambas formulaçöes, sendo o índice histopatológico sempre menor para AB-emulsäo (p<0,05). A velocidade de depuraçäo plasmática e a distribuiçäo tissular para fígado, baço e rim foram similares entre as formulaçöes. Altas concentraçöes de AB foram obtidas do pulmäo após tratamento com AB-DOC, correlacionando com a letalidade observada. A avaliaçäo in vitro da transferência de AB para as fraçöes plasmáticas mostrou maior associaçäo de AB-emulsäo à fraçäo quilomícron/VLDL, enquanto que AB-DOC migrou preferencialmente com a fraçäo protéica do plasma. Resultados similares foram obtidos in vivo, após injeçäo das formulaçöes em ratos. A associaçäo de AB à emulsäo lipídica näo provocou alteraçäo do tamanho ( cerca de 0,2 micrometro), da densidade (<1,006 g/mL), ou da depuraçäo das partículas de emulsäo. A associaçäo do antifúngico AB com diferentes fraçöes do plasma, assim como sua maior solubilizaçäo nestas fraçöes, pode ser o fator responsável pela reduçäo da toxicidade da droga quando AB-emulsäo é administrada. Além de menos tóxica, a formulaçäo AB-emulsäo foi täo eficiente quanto AB-DOC na terapia de candidíase sistêmica, podendo tornar-se uma importante ferramenta no tratamento de infecçöes fúngicas sistêmicas
Subject(s)
Animals , Male , Adult , Humans , Amphotericin B/blood , Amphotericin B/pharmacology , Amphotericin B/toxicity , In Vitro Techniques , Antifungal Agents , Rats, WistarABSTRACT
Se presenta una aproximación práctica al uso de Anfotericina B, con especial cuidado del mejor aprovechamiento del medicamento tratando de tener los menores efectos secundarios y tóxicos. Se revisan alternativas en estudio para lograr mayores dosis con menor toxicidad